nena

DM II: Presentan riesgo muy elevado complicaciones micro y macroangiopáticas. Epidemiología: Principal el aumento de la obesidad, longevidad poblacion, HTA. Fisiopatología: En fases iniciales, no tto insulínico, asintomatica. La cetoacidosis es rara. Componente genetico mayor que la DM I. Terapia de combinación: Ejercicio + dieta + tto farmacológico (a veces las medidas no farmacologicas no suficientes, una recaida puede empeorar patologia). HbA1c disminuye 1-2% en monoterapia (insulina más eficaz que hipoglucemiantes). La asociación de antidiabéticos aumenta eficacia. Debido progresion DM2 habrá que recurrir terapia de combinación asociando fármacos diferentes fisiopatológicas. Se inicia tto normalmente con metformina, luego se añaden otros.

Antidiabéticos orales (ado): Antihiperglucemiante o Hipoglucemiantes. No activos en ausencia de insulina. Tipos ado según mecanismo acción: 1. Estimulación liberación insulina páncreas (puede producirla bien): Sulfonilureas (glimepirida, glibenclamida). Meglitinidas (repaglinida, nateglinida). 2.Reducción resistencia insulina tejidos (diminuye glucosa plasma): Biguanidas (metformina). Tiazolidindionas o Glitazonas (pioglitazona). 3. Disminucion produccion hepatica glucosa (accion insulina basal): Biguanidas y Glitiazonas. 4. Actuación sistema incretinas. Inhibidores degradación incretinas endógenas: Gliptinas (sitagliptina y vildagliptina). Miméticos incretina: Exenátida. 5. Retardo absorción HC intestino (mas acorde con secreccion insulina paciente).Inhibidores de las alfa-glucosidasas del enterocito (Acarbosa y miglitol).

1. Biguanidas: Metformina. 1º Eleccion junto con tto no farmacologico (dieta y ejercicio) o con otros ADO. Fenformina: acidosis láctica. Antihiperglucemiante, no hipoglucemiante (no afecta secreccion insulin). Mecanismo: No libera insulina. 1. Reduce producción basal glucosa hígado (inhibe gluconeogenesis). 2. Disminuye resistencia periférica insulina (aumenta captacion glucosa tejidos). 3. Retrasa y disminuye absorción intestinal glucosa. 4. Eleva niveles incretina GLP-1. Descenso HbA1c (en monoterapia): 1,5-2%. Mecanismo disminucion resistencia insulina: Supresion ARNm factor transcripcion resistencia insulina. Activacion protein kinasa musculo (captacion glucosa). Activacion transportadores GLUT4 adipocitos y muculo. Efectos: 1. Antiaterogenica: Mejora perfil lipídico, Disminuye TA, Antiagragante plaquetario, Perdida peso. 2. Metabolismo lipidico: Mejora perfil lipidico. En hepatocitos activa AMPK (Induce oxidación AG, Suprime expresión enzimas lipogénicos, dism síntesis AG, TG, VLDL, LDL y aumenta HDL). 3. Hemostasia: Activador tisular plasminógeno y disminuye inhibidor (dism agregacion plaquetaria). Pérdida tejido adiposo (y peso). 4. Otros efectos: efecto protector cáncer en DM II (activa proteina quinasa por AMPK que inhibe vía TOR de crecimiento y proliferacion celulaR). Indicaciones: DMII, Sindrome ovarios poliquisticos (tambien en embarazadas para riesgo aborto). Precauciones: Embarazadas 1º eleccion insulina, 2º metformina. Ajuste dosis IR (via eliminacion). Perdida peso. ICC, I hepatica, I respiratoria (puede favorecer hipoxia tisula). Farmacocinética: Vía oral. Carece metabolismo hepático (no interacciones) y union a prot plasmaticas. Elimina inalterada vía renal (precaucion IR), semivida corta, administracion con comidas para evitas eeaa GI. Efectos adversos: GI (sabor metálico, náuseas, malestar abdominal, diarrea, anorexia (útil en obesos). Interfiere absorción vit B12 (infrecuente causa anemia megaloblástica). Acidosis láctica (posible muerte). Ventajas: Único ADO que protege complicaciones macrovasculares (IAM): coronopatía, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, enf. Vascular periférica. Perdida peso.

2. Glitazonas (tiazolidindionas): Piroglitazona. No de 1º eleccion. Antihiperglucemiante, no hipoglucemiante (no afecta secreccion insulina). Desventajas: No tan eficaces como biguanidas (menos mecanismos accion). Retienen liquido (aumento de peso). Mecanismo: No libera insulina. 1. Reduce producción basal glucosa hígado (inhibe gluconeogenesis). 2. Disminuye resistencia periférica insulina (aumenta captacion glucosa tejidos por aumento transcripcion de genes). Descenso HbA1c (en monoterapia): 1-1,5%. Troglitazona: retirada por hepatotoxicidad. Rosiglitazona: Retirada por riesgo CV aumentado. Efectos: 1. Antiaterogenica: Mejora perfil lipídico. No afecta LDL, aumenta HDL y dism TG. Redistribucion tejido adiposo: Aumenta tejido SC periferico y dism previsceral. Aumento de peso. Disminuye P.A, Disminuye plasminogeno (dism agregacion plaquetaria), Dism TNF (dism resistencia insulina). No demostrado beneficio cardiovascular. Farmacocinética: Dosis única diaria, por su mecanismo accion resistencia insulina inicio efecto 3 meses. Metabolismo hepatico. Ventajas: Control glucemia duradero. No ajuste dosisi IR. Precaucion: Hepatopatas, interacciones CYP450. IC por retencion de liquidos. Efectos adversos: Riesgo fracturas oseas, aumento riesgo cancer vejiga. Anemia.

3. Sulfonilureas:

Sulfonilurea

Glipizida

Grupo más antiguo de ADO

Derivados de sulfamidas

Estructura sulfonilurea: grupo esencial de la actividad hipoglucemiante

 Concentración de HbA1c en monoterapia: 1,5-2%

Primera generacion: Clorpropamida

Segunda generación

Glisentida

Glibenclamida

Glipizida

Gliquidona

Gliclazida

Glimepirida

Diferencia principal con primera gen:

Menor unión a PP Menores interacciones farmacológicas: (Acenocumarol, salicilatos)  Menor probabilidad de cuadros hipoglucémicos debidos a interacción

Ojo: muy diferentes entre ellas tanto en la seguridad como en la farmacocinética

Efecto hipoglucemiante

Actúan estimulando la secreción de insulina, de manera independiente de los niveles de glucemia, al unirse a los receptores de la célula  pancreática (canales de potasio ATP-dependientes formados por 2 subunidades: el SUR-1 que es el lugar de unión de la SU, y la subunidad Kir 6.2

Provocan cierre del canal K+ ATP- sensibles (K-ATP) y despolarización de la célula  entra Ca  secreción de insulina

Efecto antiaterogenico

Sólo efecto en terapias combinadas

SU con cualquier otro ADO   TG

SU con metformina, inhibidores a-glucosidasas o tiazolidindionas:

 LDL-colesterol

 HDL-colesterol

Gliclazida y Glimepirida:

Efectos beneficiosos sobre la función plaquetar, endotelio y  radicales libres  efecto antitrombótico y disminución de complicaciones microvasculares

Farmacocinética

Administración oral en 1,2 o 3 tomas diarias: MEDIA HORA antes de comer

Las sulfonilureas se distinguen entre ellas principalmente por:

1: Duración de la acción: Cuanto más larga sea, menos n° dosis hay que administrar al día (ventaja), pero si se produce un episodio hipoglucémico, éste será más prolongado (inconveniente): pacientes ancianos con hábitos dietéticos irregulares evitar clorpropamida (larga t1/2). Las de 2aG tienen semividas más cortas, aunque el efecto es duradero por su elevada potencia hipoglucemiante (1-2 administraciones/día), además su inicio de acción es más rápido

2: Vía metabólica y de eliminación: Algunas sufren extensa biotransformación hepática (Gliquidona: CI en IH grave), y en otras predomina la excreción renal  ojo acumulación en pacientes con IR (clorpropamida, GLICLAZIDA, GLIPIZIDA, GLIMEPIRIDA).

De forma general, la insuficiencia renal o hepática prolonga la acción hipoglucemiante de sulfonilureas: CI en IH, IR graves

Reacciones adversas

Todas tienen riesgo de hipoglucemia, a veces muy grave. Riesgo de hipoglucemia variable: glibenclamida (20-30% de los pacientes) >>> glipicida >> glimepirida (2-4%): la insulina liberada puede resultar excesiva para la glucosa disponible en un determinado momento  Sobre todo por disminución de ingesta, toma de alcohol, IR, IH

Aumento de peso

Otras: N/V, Ictericia colestásica, Pbr hematológios (agranulocitosis, anemias aplásica y hemolítica), Rx de HPS (sulfamidas)

Clorpropamida: Potencia acción antidiurética de vasopresina (receptores V2)  Retención agua, Hiponatremia

En la actualidad las más recomendadas son gliclazida y glimepirida, con mejor perfil de seguiridad y que además son de dosis única diaria

La glibenclamida está desaconsejada por elevado riesgo cv

MEGLITINIDAS

Meglitinida  secuencia no sulfónica de Glibenclamida: igual mecanismo de acción: Se une a la subunidad SUR1 del canal de K dependiente de ATP  Provocan cierre del canal K+ ATP-sensibles (K-ATP) y despolarización de la célula  entra Ca  SECRECIÓN DE INSULINA

Parecen  TG, pero hay pocos estudios

Repaglinida

Nateglinida

 Concentración de HbA1c en monoterapia: 1%

Farmacocinetica

Diferencia principal con SU: comienzo de acción más rápido y menor duración de la acción  mejor control de la hiperglicemia pospandrial (patrón más fisiológico).

Respuesta insulinotrópica a la ingesta a los 30 minutos de la administración   Conc insulina

Respuesta secretora de insulina rápida y breve (vida media corta): repaglinida 4h, nateglinida 2h)

Administración oral en 1,2 o 3 tomas diarias, justo antes de comer: permiten flexibilizar horarios de las comidas. NO se deben tomar si se va a omitir la comida

Metabolismo hepático: contraindicada en la insuficiencia hepática grave con excreción mayoritariamente biliar

Muy poca excreción renal: se pueden administrar en IR (CI IR terminal).

Reacciones adversas:

Bien toleradas: cefaleas y mareos leves

Hipoglucemias raramente (por su corta duración de acción)

Leve aumento de peso

Interacción cyp 450

FÁRMACOS BASADOS EN INCRETINAS

ANÁLOGOS DEL GLP-1 (péptido análogo del glucagón-1)

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA-4 (DPP-4)

INCRETINAS

Familia de hormonas liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día,  sus niveles en respuesta a la presencia de comida

2 incretinas principales:

GPL-1 (péptido similar al glucagón)

GIP (péptido insulinotrópico dependiente de insulina)

Sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa:

Si la glicemia es N o > de los valores fisiológicos

GLP-1 y GIP t síntesis y liberación de insulina por cs beta de Langerhans del páncreas.

GLP-1  secreción de glucagón

 Producción hepática de glucosa

 Glucemia

Si la glicemia es < de="" los="" valores="">

No estimulación liberación insulina

No supresión de glucagón

No aumenta respuesta hipoglucémica

Sin embargo...

La actividad de incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza muy rápidamente

El bloqueo selectivo de la DDP-4 incrementa los niveles y la duración de la acción de las incretinas

 Liberación de insulina

 Niveles glucagón en sangre

Como es dependiente de la glucemia del paciente:

Menor hipoglucemia en ayunas

Menor respuesta hiperglucemiante pospandrial

DM2  defecto en la acción del GLP-1

La GLP-1 además de promover la producción y secreción de insulina de una manera dependiente de glucosa e inhibir la secreción de glucagón:

Induce saciedad

Enlentece el vaciado gástrico

Reduce la producción hepática de glucosa

Aumentan la masa de las células p pancreáticas, al aumentar la proliferación e inhibir la apoptosis (en ratones).

Efectos beneficiosos a nivel cardiovascular modulando la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica.

NUEVA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: AUMENTAR GLP-1  agonistas del receptor del GLP-1 (incretín-miméticos)  Inhibidores de la DPP4

AGONISTAS GLP-1= INCRETIN-MIMÉTICOS

3 análogos: exenatida, liraglutida y albiglutida (Autorizado en mayo 2014, todavía no comercializado en España)

Exenatida =péptido sintético estructuralmente idéntico a exendina 4 (péptido natural aislado de saliva de Heloderma suspectum "monstruo de Gila"), con una homología del 53% con el GLP-1 nativo Liraglutida y albiglutida: derivados sintéticos del GLP-1 nativo

Efecto hipoglucemiante dependiente de los niveles de glucosa

GLP1 (Glucagon Like Peptid-1) = péptido intestinal que potencia la secreción de insulina en respuesta a la ingestión de nutrientes  efecto incretina  liberado de las células "L" enteroendocrinas del intestino delgado distal y del colon cuando  la glicemia.

Efecto antiaterogénico

Metabolismo lipídico

 Colesterol total

 Tg

Otros efectos

 Peso corporal (retrasa el vaciado gástrico y disminuye el apetito).

Liraglutide produce mayor pérdida ponderal

La capacidad de inducir pérdida de peso será variable según el hipoglucemiante con el que se combine (mayor con MET, menor con secretagogos).

 TA   presión sistólica hasta 9,2 mmHg con EXENATIDA

Farmacocinética

Administración SC

Exenatide:

2 veces al día

Reciente comercialización de nueva presentación: exenatide unido a microesferas de polímeros biodegradables que prolongan su vida media permitiendo así la administración una vez por semana

Liraglutide; 1 vez al día.

"Bolis" dispensadores via sc

Reacciones Adversas

No producen hipoglucemias

Sólo aumenta el riesgo de hipoglucemias si se combinan con secretagogos (sulfonilureas o meglitinidas) o con insulina, en cuyo caso se recomienda ajustar la dosis de estos últimos (disminuirla un 50%)

Digestivos: náuseas, vómitos, diarrea (liraglutida y exenátida retard menos)

Pancreatitis notificadas (muy raro)

"Datos preclínicos en roedores mostraron riesgo de hiperplasia de células C tiroideas y carcinoma medular de tiroides. Aunque en humanos (5.000 pacientes) esto no ha sido demostrado, se evitará en pacientes con carcinoma medular tiroides o pacientes con neoplasia endocrina múltiple 2A y 2B"

Formación de anticuerpos (exenatide 40%; liraglutide 10%)

OJO: No se conoce su perfil de seguridad a medio-largo plazo

POTENCIADORES DE INCRETINA = INHIBIDORES DPP-4 = GLIPTINAS

Sitagliptina

Vildagliptina

Saxagliptina

Otra forma de aprovechar las propiedades antidiabéticas del GLP1: evitar la rápida inactivación por el DPP4

Inhibición de DPP4:

 duración del GLP1 y GIP

 síntesis y secreción de insulina

 glucagón  mejor control de la glucemia

También reducen peso, TA y parecen mejorar lipidograma, AUNQUE MENOS QUE INCRETINAS

Reacciones adversas

NO producen hipoglucemias. Sólo aumenta el riesgo de hipoglucemias si se combinan con secretagogos (sulfonilureas o meglitinidas) o con insulina, en cuyo caso se recomienda ajustar la dosis de estos últimos (disminuirla un 50%)

Dolor de cabeza

Urticaria

Pancreatitis notificadas (muy raro)

OJO: No se conoce su perfil de seguridad a medio-largo plazo

TRATAMIENTOS INCRETÍNICOS

Útiles en terapias combinadas: METFORMINA, PIOGLITAZON o SU (NO usar conjuntamente IDPP-4 con análogos del GLP-1)

Especialmente útilies en los siguientes casos:

Pacientes en etapas precoces de la enfermedad, por el potencial de preservar la función de la célula ralentizando así la progresión de la enfermedad

Pacientes en los que la hipoglucemia sea un efecto adverso peligroso

Pacientes que no deban aumentar de peso

Pacientes que no quieran insulina.

A la hora de escoger entre un incretín-mimético y un IDPP-4 habrá que valorar distintos parámetros como la edad, los años de evolución de la DM2, el peso, el cumplimiento y los costes.

Los análogos del GLP-1 descienden más la HbA1c, reducen más el peso y aparentemente protegen mejor la célula . En pacientes más jóvenes y más obesos se prefiere los incretin-miméticos, y en pacientes más ancianos los IDPP-4.

Características de los agonistas del receptor GLP-1 y los IDPP

FÁRMACOS QUE REDUCEN LA ABSORCIÓN DIGESTIVA DE GLUCOSA

INHIBIDORES -GLUCOSIDASAS: acarbosa, miglitol

Fibra vegetal y derivados: goma

Aplanan la curva de glucemia   pico postpandrial

Descenso del pico postpandrial con acarbosa es similar al de los ADO, pero con goma guar es "más modesto" (existe??)

No tienen influencia en la glucemia en ayunas

Los carbohidratos antes de absorberse  hidrólisis a monohidratos (-glucosidasas de superficie

luminal de las microvellosidades intestinales)

Inhibición (competitiva y reversible) de las a-glucosidasas   formación de monosacáridos y disponibilidad de glucosa y otras hexosas para ser absorbidas en el intestino.

La acarbosa y el miglitol bloquean las alfa-glucosidasas de las vellosidades del intestino delgado, retrasando la absorción de la glucosa  menor elevación glucémica postprandial.

Efecto muy modesto en HbA1c

Deben administrarse un poco antes de las comidas.

Como monoterapia, su eficacia es muy limitada, siendo su mayor utilidad en combinación con otros AD (excepto las glinidas al actuar también en la glucemia posprandial).

Su uso se ve limitado por sus molestos efectos gastrointestinales (flatulencia, expulsión de gases, diarrea).

Están contraindicados en la enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis hepática, IRC, embarazo y lactancia.

Útiles en DM-2 de corta evolución, con hiperglucemia posprandial pero glucemias basales aceptables

Tb DM-2 más avanzada, asociados a sulfonilureas o metforminal

GOMA GUAR

Fibra soluble de origen vegetal

Al mezclarse con agua forma un mucílago muy viscoso no absorbible

 viscosidad contenido intestinal que dificulta la acción enzimas pancreáticos ???

se retiene la glucosa en el lumen intestinal ???